p53: La proteína que marcó la lucha frente al cáncer

El gen p53 o tp53,"Llamado tanbien del guardian del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17(17p13) y codifica un factor de transcripcion nuclear 43.7kDa(kilo dantons).

Resulta esencial par inducir la respuesta de ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacion. El gen p53 es un gen supresor tumoral que deseneña un papel inportante en la apoptosis y el control del siclo celular. Un p53 defectuoso podria permitir que las celulas anormales proliferen dando resultado cancer (alrededor de un 50% de todos los tumores humanos contienen mutaciones de p53)
p53 pertenece a una familia de factores de transcripcion ala cual pertenecen tambien p63 y p73. Estas tres proteinas colaboran en una compleja red de interacciones que aun no se conoce en su totalidad. Sin enbargo, p53 es ubicuo(se expres en todos los tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especificidad tisular. Ademas, parece que todos ellos presentan isoformas, algunas de las cuales funcionan como activadoras, mientras que otras funcionan como negativas dominantes.

Funciones del p53
-Detencion del ciclo celular
Detencion del ciclo celular en el punto de control G1/s mediada por p53, cuando se reconoce el daño en el ADN, para evitar su replicacion. Puere considerarse la respuesta principal cuando se produce daño en el ADN. La detencion del ciclo celular en la transicion G1/S se deve ala transcripcion dependiente de p53 del inhibidor de CDKs denominado CDKN1A/p21. p21 inhibe a los complejos DCK-ciclina y la fosforilacion de pRb, de manera que el factor de transcripcion E2F permnece inactivo, y se impide la progrecion de la celula hacia la face S(de sintesis te AND). esta "pausa" en la progrecion del ciclo celular da tiempo a reparar los daños producidos en el ADN

-Activacion de enzimas de reparacion del ADN
p53 activa las enzimas de reparacion del ADN para corregir los daños detectados. Uno de sus genes diana transcripcionales, p53R2, codifica pra una reductasa de ribonucleotidos, que es importante en la replicacion y reparacion del ADN. p53 tambien interacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimersa que estan implicados en la reparacion por escicion. p53 tambien induce a ciertas proteinas, como GADD45 que colaboran en la reparacion del ADN. Si el daño se repara correctamente, p53 estimila la sintesis de Mdm2, activando su autodestruccion y la progrecion del ciclo celular. Si el daño no puede ser reparado, la celula entra en apoptosis o en senescencia, en ambos inducidos por p53.

-Entrada en senescencia
Iniciacion del proceso de senescencia, que es una parada permamente en el ciclo celular, caracterizda por cambios especificos en la morfologia y en la exprecion genenica, que la diferencian de la quiescencia o parada celular reversible. la entrada en sencescencia requiere la activacion de p53 y/o pRb y la exprecion de mediadores como inhibidores de CDK, y suele ser irreversible. Los cambios parecen implicar modificaciones epigeneticas de la cromatina, como la formacion d e bloques de heterocromatina en diferentes loci(conjunto de locus), como los genes activadores de la proliferacion regulados por E2F. Como todas las respuestas mediadas por p53, la entrada en senescencia puede inducirse por la presencia de diferentes tipos de estres, como hipoxia, acortamiento de los telomeros o señalizacion incogenica

-Activacion de la apoptosis
la entrada en apoptosis es el unico mecanismo protector, si el daño en el ADN es irreparable, para evitar la proliferacion de las celulas que contienes ADN anormal. p53 activa la exprecion de genes pro-apoptosis, como BAX o PUMA. Sin enbargo, no esta claro como decide la celula si deve reparar su ADN o entrar en apoptosis. parece que p53 presenta mayor afinidad por los protomeros de los genes de reparacion del ADN que por los protomeros de los genes pro-apoptosis, de manera que primero se activa la reparacion del ADN. Pero si esta no es efectiva y p53 continúa acumulándose, se acivarían los genes pro-apoptosis.

En resumen, p53 enlaza los procesos de daño del ADN con reparacion, parada en el ciclo celular y apoptosis. Es por ello que recibe el nombre de "guardian del genoma". Si una célula pierde la funcion de p53, el daño en el ADN no se erpara, se acumula en las células hijas y éstas entran directamente en la ruta hacia la tumorigénesis.

Mecanismos de regulacion
la concentracion celular de p53 deve estas fuertemente regulada, ya que aunque puede suprimir tumores, el alto nivel de p53 puede acelerar el proceso del envegecimeinto por apoptosis exesiva. El regulador principal de p53 es Mdm2, que puede accionar la degradacion de p53 por el sistema de ubiquitinacion. Mdm2 se actúa directamente sobre p53 en el núcleo (por union y enmascaramiento  del dominio de activacion trascripsional de p53) e indirectamente en el citoplasma (marcando p53 para su ubiquitizacion y degradacion). Por esta razón en células sanas p53 tiene una vida media corta (20min). La exprecion de Mdm2, asu vez, está regulada por p53 de forma que se mantengan los niveles de p53 bajos una vez se ha reparado el daño celular.

Cuando se produce un ataque a la célula se produce daño en el ADN, p53 detecta la presencia del daño celular. Los diferentes pasos de esta vía están comenzando a comprenderse. Los dos sensores fundamentales del daño en el ADN son dos kinasas relacionadas: ATM y ATR. ATM fue idenfiticada inicialmente en enfermos de ataxia telangiectasia, quieres presentan una alta incidencia de cáncer y la incapacidad de reparar determinadas lesiones en el ADN. ATM y ATR detectan diferentes tipos de leciones en el ADN, pero ambos activan  vías de señalización similares, fosforilando diversas proteínas implicadas en la reparación del ADN y p53. La fosforilacion de p53 la libera de su asosiacion con Mdm2, por lo que su vida media aumenta y puede ejercer su funcion de factor transcripcional,  aumentando la exprecion de genes importantes para la reparacion del daño en el ADN (como GADD45), para inhibir la progreción a través del ciclo celular (como p21) y para promover la apoptosis en caso necesario (como BAX). como consecuencia, la activacion de ATM/ATR produce una tetencion en la progrecion en el ciclo celular para proceder a la reparación del daño detectado, o la activación de la apoptosis en caso necesario.
Además p53 activa la trascripcion de la familia de microARNs mir34, pequeñas moleculas de ARN que impiden la traduccion de ARN mensajeros especificos, importantes para inducir parada en el ciclo celular y apoptosis, y cruciales en la respuesta de p53.